非侵入性脑刺激：闭环神经调控带来的新机遇
国内的非侵入性脑刺激在产品设备和应用上逐渐追赶上欧美的步伐，逐步实现国产替代，占据越来越多的国内市场，未来有机会在闭环神经调控技术上实现弯道超车。
作者：Julia
导语
神经调控是一种将电、磁、超声或化学刺激定向递送至体内的特定神经组织来改变神经活动，从而调节神经组织功能使其正常化的技术。神经调控技术众多，从作用形式上分为两种，侵入性与非侵入性。侵入性的神经调控手段需要涉及手术治疗，不论深部脑刺激DBS，还是硬膜外刺激，均需要在大脑颅骨内部植入电极，通过电流来刺激既定部位，改善大脑损伤的程度。非侵入性神经调控由于其无创、便利、病人依从性更好等特点，有潜力拓展更多的市场和适应症。因此，非侵入性脑刺激（Non-Invasive Brain Stimulation，NIBS）发展迅速。主流技术有经颅磁刺激TMS、经颅电刺激TES和经颅脉冲超声刺激TUS，本文聚焦非侵入性脑刺激的3种技术方法，从原理、特点、应用、主要玩家等多角度进行介绍分析。
技术原理和分类
一、经颅磁刺激
（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）
经颅磁刺激技术是一个由电信号产生的磁场通过在脑中产生感应性电流，暂时改变大脑功能的过程。图1展示了TMS基础电路原理。TMS既可以引起暂时的大脑功能兴奋或抑制，也可以引起长时程的皮层可塑性调节。经颅磁刺激治疗目前没有全面进入国家医疗保险目录，但北京、浙江、福建、广东、新疆等地方已将经颅磁刺激治疗纳入医保收费项目中。
■ 图1 经颅磁刺激的基础电路原理图 | 来源于网络
根据技术原理的差异，TMS分类为：
1. 单脉冲经颅磁刺激技术
(single-pulse TMS,sTMS)
sTMS由手动控制无节律脉冲输出，多用于常规电生理检查，获取MEP、运动皮质阈值(motor threshold，MT)和皮质静息期(cortical silent period，CSP)，预测运动功能恢复；
2.双脉冲经颅磁刺激技术
(paired-pulse TMS,pTMS)
pTMS以极短的间隔在同一个刺激部位连续给予两个不同强度的刺激，多用于研究神经的易化和抑制作用；
3. 重复性经颅磁刺激技术
(repetitive TMS,rTMS）
rTMS是目前临床应用最多的，多用于精神科和康复科。rTMS是在头皮某个部位以固定频率重复施加磁刺激脉冲，引起神经细胞长时程增强(LTP)或长时程抑制(LTD)效应，改变大脑局部兴奋性。随磁刺激脉冲数量的增加，rTMS后续效应将会延长和巩固。rTMS优势是能使更多水平方向的神经元兴奋，不仅能引起生物学效应、影响刺激局部和功能相关的远隔皮层功能和实现皮层功能区域性重建，而且产生的生物学效应还可持续到刺激停止后的一段时间。Brainsway也在rTMS基础上提出了deep TMS概念，使用更立体的 H 线圈头盔设计来激活更深层的大脑结构，有助于提高功效。
二、经颅电刺激
（Transcranial Electrical Stimulation,TES）
TES是通过电极使特定模式的低强度电流刺激到大脑皮层的靶区域，调节大脑皮层神经元兴奋性的非侵入性脑刺激技术。
根据使用的不同电流模式，TES分为4种：
1. 经颅直流刺激(Transcranial Direct Current Stimulation,tDCS)
通过两个或多个电极，在头皮恒定释放微弱直流电(1~2 mA)，如图2(a)。tDCS由阴极和阳极两个表面电极片构成，阴极刺激通过神经元超极化降低皮质兴奋性，而阳极刺激通过阈下刺激神经元去极化，增加皮质兴奋性。神经生理方面的研究表明，tDCS通过调整神经递质如：谷氨酸、γ一氨基丁酸、多巴胺、五羟色胺、类胆碱等起作用；
2. 经颅交流电刺激(Transcranial Alternating Current Stimulation,tACS)
与tDCS在整个周期内恒定不同，tACS电流省略了定向电压分量，其相位曲线在正负电压之间定期交替，如图2(b)；
3. 经颅脉冲电刺激(transcranial pulse current stimulation,tPCS)
通过阳极和阴极以固定的刺激幅度和特定时间间隔中断将微弱的脉冲电流传输到大脑皮层，如图2(c)；
4. 经颅随机噪声刺激(transcranial random noise stimulation,tRNS)
使用一对电极通过头皮传递以随机频率振荡的弱交流电，如图2(d)。
■ 图2 不同TES电流波形图 | 来源于网络
三、经颅超声刺激
（Transcranial Ultrasound Stimulation,TUS）
经颅超声刺激是新近发展起来的一种功能性神经调控技术，特定参数的脉冲超声透过头皮和颅骨来调控大脑的神经活动。
TUS 的神经调节作用机制猜测有3种，如图3所示[1]：
(1) 空化：空化引起了神经元膜内形成气泡，导致电容变化或细胞膜破裂引起神经调节，然而，通过成像和计算工作观察到的典型超声神经调节实验中缺乏气泡，研究人员在进一步探索替代机制；
(2) 热效应：温度升高导致脂筏被破坏，使得酶易位并增加底物酶促反应，尽管有实验和机械证据，但在超声暴露期间热上升与其他机械因素的一致性使得热效应在超声神经调节中的作用有些模糊；
(3) 机械变形：TUS 波与脂质膜的机械相互作用，细胞膜的非随机机械变形导致通道动力学和膜电容的变化，从而导致兴奋性改变，越来越多的证据也支持机械力在超声神经调节中的作用。
常用的经颅超声刺激技术有高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound, HIFU）和低强度聚焦超声（low intensity focused ultrasound, LIFU）。
HIFU的空间峰值脉冲平均值ISPPA 大于 200 W/cm2，超声波聚焦到颅内一个比较集中的区域，使该区域内的病变组织在极短时间内升温至60℃以上，产生不可逆的凝固性坏死。LIFU 的ISPPA 小于 100 W/cm2，主要对聚焦区域产生神经调节作用而改善其功能，被认为是非侵入性神经调节的主要形式。
■ 图3 经颅超声刺激机制假设[1]
由于3种技术的原理不同，在实际使用中各有优劣。图4总结了不同脑刺激技术优缺点。
■ 图4 三种经颅刺激技术优缺点 | 奇迹之光整理
应用方向（适应症）
临床上，非侵入性脑刺激的适应症可以分为3大类：神经退行性疾病、引起脑损伤相关疾病和精神心理疾病。图5列出了国内外TMS与TES循证指南及A级推荐适应症。2014年 IFCN发布了第一版rTMS的循证指南。2020年，IFCN对该治疗指南进行了更新，提高了很多疾病的推荐级别，治疗方法更多样。中国版《重复经颅磁刺激治疗专家共识》于2018年发布，提及了抑郁症、疼痛、运动障碍、中风、癫痫、耳鸣、焦虑障碍、强迫症、精神分裂症、物质成瘾和睡眠障碍等疾病。除此之外，在阿尔茨海默病、慢性意识障碍、帕金森病、脑性瘫痪等疾病的康复指南或专家共识中，也多次提到经颅磁刺激。2022年最新出版的《中国脑性瘫痪康复指南》中提到rTMS提高儿童肢体运动功能为B级证据[2]。
相较于TMS技术，TES的临床发展晚一些。在医生实际使用中，看到一定的有效性数据，但是仍需要更多的数据来进一步验证。目前还没有仪器获得FDA批准，属于研究性质的治疗手段。tDCS已应用于多种疾病的研究中，包括抑郁症、疼痛、脑卒中、癫痫等。其他3种经颅电刺激技术 tACS、tPCS和tRNS治疗精神疾病还需要科研上的继续探索。
经颅超声刺激作为新兴技术，仍处于科研阶段，是否能带来稳定的神经刺激仍需要进一步的临床验证，目前还没有适应症进入临床指南推荐。2013 年，第一个人体研究证明在额叶皮层进行的 TUS 能够改善慢性疼痛患者的疼痛和情绪。在不到10 年的时间里，使用神经生理学、神经影像学和行为结果测量方法报告了 TUS 对运动和躯体感觉皮层的显着影响。此外，有文章表明 TUS 可以调节大脑深部区域的活动，包括丘脑和脑干核，可能在阿尔茨海默病、癫痫和中风等神经系统疾病中具有治疗潜力[3]。
■ 图5 TMS & TES 相关的循证指南 | 奇迹之光整理
行业现状
根据Future Market Insight估计，2022年非侵入性脑刺激市场规模达到12亿美元，以TMS技术为主。2022年到2032年预计市场将以6.6%的复合年增长率增长，到2032年将达到243亿美元。北美仍将主导全球无创脑刺激系统市场，2022 年占据近 34.6% 的市场份额。随着我国老龄化加剧以及对心理精神疾病的重视，中国有望成为非侵入性脑刺激增长最快的市场[4]。
脑科学在中国也上升至国家战略层面，发布一系列支持脑科学基础研究的政策，从2006年开始，首次把“脑科学与认知 ”列入基础研究八大科学前沿问题；2016年到2018年间多次在文件中强调脑科学；在2021年“中国脑”计划进入了实际落地阶段。科技部正式发布《科技创新2030——“脑科学与类脑研究”重大项目2021年度项目申报指南》。该指南确定了脑科学与类脑研究重大项目以5年为周期，将由国家拨款经费概算31.48亿元，围绕脑认知原理解析、认知障碍相关重大脑疾病发病机理与干预技术、类脑计算与脑机智能技术及应用、儿童青少年脑智发育、技术平台建设5个方面共59个研究方向开展脑科学研究。申报指南中有8个疾病的项目提到了神经调控技术，包括：睡眠障碍、药物成瘾、抑郁症、癫痫、儿童青少年注意困难、青少年焦虑、游戏成瘾和脑智开发。在睡眠障碍、药物成瘾的项目中明确指出了rTMS和TES技术。国家大力投入脑科学计划极强地带动了资本和产业的发展。
主要玩家
TMS、TES的临床需求仍属于成长阶段，不论美国FDA还是国内NMPA对于TMS的审批还很谨慎，TES更是没有获批的FDA产品。非侵入性脑刺激的治疗机制与精神类及神经性疾病的药物治疗不同， 两者更多是结合治疗。大部分设备都用于大型医院场所或研究机构，还无法做到消费级别让患者在家中也可以完成治疗。
TMS发展时间更久，临床研究更多，因此FDA认证的设备也更多。图6总结了历年来获批公司产品和对应适应症[6]。2008年FDA最先批准NeuroStar TMS系统临床应用于治疗重度抑郁症MDD，而后手术前皮层图的绘制、预防与治疗偏头痛、治疗强迫症OCD和辅助戒烟等用途相继获得批准，2021年最新批准了焦虑与重度抑郁共存（comorbid anxiety with MDD），共9家欧美公司拿到了510 (k)准许上市销售。FDA批准的适应症目前仍集中在精神心理疾病。
■图6 美国 FDA 经颅磁刺激 (TMS) 设备里程碑时间表[6]
TES还是一个新兴方向，目前没有获批的产品。FDA给一些公司提供了513g letters，允许其销售非临床用途的tDCS设备。但tDCS在欧盟、以色列和新加坡已经获得抑郁和疼痛临床治疗的批准。NeuroConn的DC-STIMULATOR系列是世界范围内首款取得欧盟CE认证获准上市的经颅电刺激产品。2021年，Neuroelectrics公司的Starstim® TES神经调节平台在难治性局灶性癫痫中的应用已获得 FDA 突破性设备认定。两家公司也都有布局闭环神经调控系统，适应症还不明确。
TUS商业化的公司不多，最知名的是NeuroFUS PRO™经颅聚焦超声刺激系统。由Sonic Concepts, Inc.，Brainbox, Ltd.和IST公司三家公司联合开发和制造，提供了完整商业化低强度经颅聚焦超声刺激(TUS/tFUS)技术解决方案，包括多种规格的超声换能器，配套神经影像导航定位系统，全自动机器人系统，超声刺激仿真模拟及规划软件系统等。
国内非侵入性脑刺激市场起步较晚，大部分公司会同时布局 TMS 和 TES 设备，产品线丰富。图7总结了国内主流非侵入性脑刺激公司。与获得FDA 510(k)的产品不同，国内大部分设备的预期用途更广泛，并不局限于某种特定的适应症。
2014年武汉依瑞德自主研发出了YRD CCY-Ⅰ型经颅磁刺激仪，全球唯一拥有惰性液态内循环冷却系统，更适合国内临床应用，是国内第一台获批第二类证的TMS设备，所占市场份额第一。而后伟思医疗、翔宇医疗、深圳英智等企业陆续拿到医疗器械证，开始国产替代进程。从NMPA官网可查询到，共有39款经颅磁刺激仪已获批第二类医疗器械证。仅有伟思医疗和深圳英智的2款产品获得第三类医疗器械证，均用于改善脑卒中患者手部功能障碍。而获得注册证的经颅电刺激设备更少，仅有11款产品拿到了II类证。除了传统的经颅电刺激仪，更多的创新性企业选择从闭环神经调控切入，结合EEG、fNIRs获取脑电信号进行产品研发，最具代表性的就是博睿康NeuStim系统。
■图7 国内主要非侵入性脑刺激公司 | 奇迹之光整理
行业发展趋势
随着TMS和TES技术的科研与真实临床数据的积累，人们逐渐发现仅仅通过独立刺激设备对头部刺激的疗效无法达到预期。通常在临床治疗过程中刺激参数保持不变，或仅凭康复师治疗经验手动对参数进行微调，但由于个体对磁或电的敏感度不同以及病情不同，个体需要找到适配的刺激参数。不当的刺激参数可能会导致过度刺激而对患者产生不良影响，也有可能未达到适合强度，影响患者功能的恢复。2018年一项研究显示，接受FDA获批的 TMS 设备治疗的抑郁症患者，只有37.1%达到缓解[5]。
在这种情况下，闭环神经调控的概念被提出，希望能提高治疗的精准度。越来越多的初创公司选择这一技术线路研发非侵入式神经调控设备。闭环神经调控是指刺激设备与传感器链接，传感器实时采集大脑神经生理学信号变化情况，然后通过特定的人工智能算法处理信号，根据优化后的参数刺激大脑，传感器再同步监测脑电的变化，量化刺激对脑功能的影响，形成完整闭环（如图8所示）。闭环神经调控的第一步就是脑电信号的采集，常用的设备有脑电图(Electroencephalogram, EEG)，也有结合功能性近红外光谱(Functional near-infrared spectroscopy, fNIRS)来进一步提高空间分辨率。
采集设备存在的技术问题有：难以同时记录大量大脑信号、难以保证信号的准确率，以及难以泛化并重现等。需要获取足量的脑电信号并提高信噪比保证采集精度，才能发现脑电信号和情绪、语言、运动之间的对应关系，再进行标注，应用高复杂度的人工智能算法从中解码出生理、心理或病理状态。
另一方面，脑电数据受设备和实验人员的影响较大，不同实验室/医院和医师采集的脑电数据呈现的特性不同，信号也有极大的个体间差异性和个体内差异性。因此，信号标准化处理十分重要，会影响解码的准确性。闭环神经调控技术需要神经科学与AI算法2个领域结合完成，技术壁垒很高。根据解码结果判断个体化治疗参数还处于临床早期，解码后什么样的刺激模态能恢复大脑代偿功能，需要更多的临床验证。闭环神经调控将有利于现有疗法效率的提高，推动行业发展。
■ 图8 闭环神经调控示意图 | 来源：Neurocare
结语
面对巨大的慢性疾病需求，非侵入性脑刺激发展空间广阔，在消费端的潜力更大。我们期待越来越多的适应症和新技术得到临床和监管机构的认可，也很期待产品从临床级别不断拓展到消费端，走入患者家庭，满足长期康复治疗人群的需求。闭环神经调控有望提供更精准更有效的治疗，会成为未来技术趋势。
国内的非侵入性脑刺激在产品设备和应用上逐渐追赶上欧美的步伐，逐步实现国产替代，占据越来越多的国内市场，未来有机会在闭环神经调控技术上实现弯道超车。新一代的非侵入性脑刺激的行业还处在春秋时代，各家公司的技术路径不同，也在不同的适应症方向布局，因此市场还属于跑马圈地的状态，仍然需要一段时间成熟，在临床效果上尚有待验证。公司也需要持续对神经基础生理机制研究的探索，共同推动整个脑科学领域的发展。
作者：Julia
*图片来源于网络
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